从人表皮生长因子受体2（HER2）的发现，到抗HER2单抗的问世；从其在乳腺癌的成功应用，到更多瘤种的拓展；从相同靶点、不同机制新药的涌现，到现有机制效应强化的成功升级——抗HER2治疗药物的研发一直炙手可热，方兴未艾，而临床实践中对于药物的选择也显得尤为重要。
作者简介HER2诊断标准再思考随着肿瘤分子病理诊断技术的快速迭代及更新，NGS/ddPCR等对DNA进行测序的新技术在临床实践中得到了广泛应用，HER2变异在乳腺癌中常表现为扩增。基因扩增与蛋白过表达存在一定的差异，过往HER2诊断以IHC，FISH结果为标准，而肠癌的版CSCO指南更新中明确提出NGS也是HER2扩增的可行诊断方法，可精准判断HER2扩增倍数数值，更准确指导临床治疗。而乳腺癌的HER2扩增诊断也同样值得思考，如何不漏掉HER2阳性患者，实现更大的生存获益。
深耕现有靶点，寻求更多突破
——肿瘤抗体药物研发方向
随着人类对肿瘤认识的加深、新靶点的发现、技术的进步、药企的发力，抗体行业一日千里、飞速发展，抗体药物可谓占据了肿瘤治疗药物的半壁江山。就抗体药物研发及应用突破而言，能找到新的靶点、发现新的机制难度高，几率小。那么，目前在肿瘤有效靶点不太多的今天，疗效的提升则主要集中和体现于针对现有靶点的药物应用策略的优化，包括适应证的拓展、获益人群的精准筛选、药物间的联合增效等等，使其物尽其用；另一方面则有赖于针对已明确的治疗靶点，利用不同方法和技术开发出新的更安全有效的抗体药物。
自HER2首次被发现其过度表达会激活导致细胞增殖和肿瘤发生的多种信号通路后，年，全世界首个抗HER2单克隆抗体曲妥珠的问世，改写了HER2阳性乳腺癌患者的生存预后并成为标准治疗。随后的临床实践中，研究者发现除乳腺癌以外，HER2基因扩增/突变也存在于胃癌、肠癌、肺癌、胆道系统肿瘤、妇瘤等多种实体瘤中，抗HER2单抗随之被应用于这些瘤种的HER2阳性人群。在此之后，针对HER2靶点的多种治疗药物也相继问世。
如前所述，在抗HER2治疗领域，除了通过调整临床用药剂量以提升疗效、拓展现有药物适应证外，针对相同靶点、研发不同机制的抗HER2靶向药物，也是各药企积极投入研发、以惠及更多HER2阳性患者的努力方向。
一手位点开发，一手结构优化
——抗HER2单抗创新思路
除了直接抑制HER2信号传导通路之外，Clynes等动物模型实验结果充分证实了ADCC机制在抗HER2单抗治疗效果中的重要作用。Barok等的临床前研究、著名的HERMINE试验等多项临床研究进一步证实了对曲妥珠单抗耐药后继续跨线使用抗HER2单抗治疗，仍能通过ADCC继续有效抗肿瘤。著名的SOPHIA研究成功证实了更强的ADCC效应可转化为生存获益。综上所述，增强ADCC可能是提升抗HER2单抗疗效的重要手段之一。
ADCC是抗体通过其Fab识别肿瘤细胞表面抗原，随后通过其Fc功能区域与自然杀伤（NK）等效应细胞表面受体FcγRIIIa(CD16A)结合，介导NK细胞发挥肿瘤杀伤作用。因此，Fc段决定ADCC强度。增强ADCC目前有多类技术，包括抗体Fc去岩藻糖化、Fc突变、不同亚型Fc杂合，CD16A介导的双抗，以及抗体生产工艺优化等。伊尼妥单抗就是基于Fc突变技术加上生产工艺优化的ADCC增强创新抗HER2单抗。该药物关键质量属性通过了严谨、全面、多维度的评价——与参比生物制剂曲妥珠单抗具有同样的抗HER2效果，且伊尼妥单抗具有更强的ADCC效应，有望更好地实现抗肿瘤作用。经过10年坚持不懈的努力，伊尼妥单抗已经顺利完成了I~Ⅲ期临床试验，并达到了预定的安全有效的临床终点。
全新结合位点，全新作用机制
——抗HER2单抗的“新星”
与伊尼妥单抗的机制不同，19H6-hu同样针对HER2靶点、但结合不同结构域。临床前研究结果显示，19H6-hu可能通过与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗全然不同的方式抑制HER2阳性肿瘤细胞生长。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是分别结合HER2胞外结构域IV和II，而19H6-hu则是首个结合HER2胞外结构域III的治疗性单抗。
其一，曲妥珠单抗可促进HER2的Y磷酸化，这可能是HER2治疗耐药的关键机制之一。而相较于曲妥珠单抗单药、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合方案，19H6-hu+曲妥珠单抗显著降低了Y磷酸化信号，提示19H6-hu可能抑制曲妥珠单抗诱导的Y自磷酸化。其二，相较于帕妥珠单抗，19H6-hu可更有效且可能通过不同机制增强曲妥珠单抗对AKT信号传导通路的抑制作用，进而增强曲妥珠单抗抑制肿瘤生长。其三，与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗不同，19H6-hu可抑制另一个重要的肿瘤细胞生长信号传导通路——ERK1/2的活化，且与曲妥珠单抗联用时显著增强；而帕妥珠单抗和曲妥珠单抗单药或联用均对ERK1/2通路活化无抑制作用。其四，相较于曲妥珠单抗单药或联合帕妥珠单抗，19H6-hu+曲妥珠单抗/伊尼妥单抗对HER2阳性癌细胞增殖的抑制作用更强。在动物模型实验中，19H6-hu+伊尼妥单抗+帕妥珠单抗三药联合显示出比临床标准方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗）更强的抑制HER2高表达移植瘤生长的作用，肿瘤体积较治疗前缩小了50％。
19H6-hu作用机制研究文章的发表，获得了中医院/国家癌症中心马飞教授、中国科学院昆明动物研究所陈策实教授等专家的肯定，让我们看到了抗HER2治疗的更多可能性——新的联合方案，新的开发思路。期待19H6-hu更多研究数据，前景光明，未来可期。
抗HER2创新药的临床实践
年6月伊尼妥单抗的上市为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
我中心在临床试验和临床实践中均有患者入组，治疗后部分转移乳腺癌患者获益明确，得到明显缓解（包括原发灶和转移灶），同时伊尼妥单抗有较好的耐受性及安全性，可持续使用。也期待后续更多患者能从伊尼妥单抗的治疗中获益。
综上，伊尼妥单抗和19H6-hu分别代表了两种深耕现有靶点的新型抗体药物的研发思路，更加代表了民族制药企业从仿制到创制的实力与潜力。有限的靶点，无限的升华空间，开启新的抗HER2抗体治疗时代！
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