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为什么年老之后肿瘤风险更大？
许多研究都已经报道过人类65岁开始癌症和相关的死亡率的风险显著随年龄升高。以往许多科普读物和研究报告都推测这种风险增加的原因可能是随着时间的增加，人体不断暴露在致癌物质中，身体内不能被修复的基因突变越来越多，因此年老后肿瘤风险越来越高。那么在其它方面，比如：不同年龄人体内环境成分的差异会与肿瘤发生发展有关系吗？会不会随着年龄的增长，我们自身就会产生一些致癌的成分？
年8月19日于《nature》发表的一项研究证明了年龄增长发生的代谢改变会产生有利于肿瘤进展和侵袭性的系统环境。
研究团队用30位年轻（年龄≤30岁）健康供体和30位年长健康供体（≥60岁）的血清培养了人类癌症细胞A和HCC，发现用年长者血清培养的细胞更容易变为间充质细胞，失去极性并呈现纺锤状形态。而上皮间质转化是癌细胞获得促转移特性的过程。这些年长者血清培养的细胞上皮标记物E-钙粘蛋白明显缺失，间充质标记物纤维连接蛋白和波形蛋白增加，与侵袭性表型相关的serpine1和MMP2蛋白表达增加。而且，年长者血清可增强对两种化疗药物卡铂和紫杉醇的耐药性。小鼠实验中，也发现年长者血清可以增强肿瘤细胞在肺中定植并形成转移性病变的能力。
那么，年长者血清中到底是什么导致了这个现象呢？通过靶向代谢组学检测到的种循环代谢物，其中只有10种发生了统计学上的显著变化，而根据已知的知识，谷胱甘肽，亚精胺，谷氨酰胺和α酮戊二酸水平的显著下降是意料之中的。年长者血清中仅三种代谢物持续增加：磷酸烯醇丙酮酸，喹啉酸酯和甲基丙二酸（MMA）。通过实验，发现只有MMA诱导了E-钙黏着蛋白减少，纤连蛋白和波形蛋白同时增加。
什么是甲基丙二酸（MMA）？MMA是一种二羧酸，主要是丙酸酯代谢的副产物。丙酰辅酶A由支链氨基酸和奇数链脂肪酸分解代谢产生，甲基丙二酸在细胞中的生成量很小，它与丙酰辅酶A连接形成甲基丙二酰辅酶A，在涉及维生素B12作为辅因子的反应中转化为琥珀酰辅酶A。琥珀酰辅酶A随后进入TCA循环，是细胞能量产生的关键部分。在某些疾病中，人体无法有效代谢MMA，导致其在血液中的*性积累。例如，由于关键酶的遗传缺陷（如甲基丙二酰-CoA突变酶）或维生素B12缺乏症，代谢紊乱甲基丙二酸血症的特征是甲基丙二酰-CoA不能成功转化为琥珀酰-CoA。
甲基丙二酸（MMA）在肿瘤中的作用：通过更深层次的研究分析，发现年长者血清（15-80μM）中的MMA水平高于年轻供体的血清（0.1-1.5μM）。细胞实验中1mM及以上的浓度的MMA足以诱导EMT样表型和促侵袭性蛋白的表达，MMA还诱导了对卡铂和紫杉醇的耐药性，增加了细胞的迁移和侵袭能力。MMA能增加肺癌细胞在无胸腺小鼠肺部定植的能力。
对MMA响应上调最高的基因之一是SOX4，它编码参与胚胎发育和癌症进展调控的转录因子。作者假设MMA激活了TGF-β2基因的转录。该基因是TGF-β信号通路的一部分，而TGF-β信号通路又促进SOX4表达。抑制SOX4表达可阻断癌细胞对MMA的反应，并阻止接受年长者血清处理的癌细胞注射的小鼠中转移性肿瘤的形成。因此，MMA间接诱导SOX4表达的增加反过来引起广泛的基因表达重编程，并随后将细胞转化为转移状态。
为什么MMA随着年龄增长而增加？维生素B12的水平会随着年龄的增长而降低，维生素B12的缺乏与MMA的积累有关。然而，研究者发现在这两种分子的水平没有负相关性。因此，B12缺乏不太可能是MMA积累的主要原因。另一个潜在的可能是蛋白质。低蛋白饮食可以减少MMA形成的底物，并可能增强抗癌免疫反应。高蛋白质摄入量会显着增加50至65岁人群因癌症死亡的风险（但在65岁以上人群中观察到相反的相关性）。
MMA水平高的人并不一定都会患有癌症这项研究中所有MMA水平高的提供者都尚未检查出癌症，这表明MMA可能只作用于肿瘤扩散转移而不是肿瘤的最初形成。
总而言之，这项研究发现丙二酸代谢的副产物甲基丙二酸（MMA）在年长者血清中上调，MMA诱导SOX4表达，引发转录重编程，使癌细胞具有攻击性，促进肿瘤进展。衰老后癌症更易进展的秘密可能就是MMA的积累，那么，将MMA作为治疗晚期癌症的药物设计靶标或许是一个很不错的思路。
原文摘要：Theriskofcancerandassociatedmortalityincreasessubstantiallyinhumansfromtheageof65yearsonwards.Nonetheless,ourunderstandingofthe