前言
HER2阳性乳腺癌是一种特殊的、侵袭性较强、预后较差的乳腺癌亚型，临床上约25%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达1，年全球女性新发乳腺癌万2，年中国女性新发乳腺癌27.9万3，HER2阳性早期乳腺癌患者中30％-40%可发展为晚期乳腺癌4。
HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗从最开始的化疗到曲妥珠单抗单靶方案再到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗(HP)双靶方案，HER2阳性晚期乳腺癌患者生存已有了显著改善5。但是，精准治疗时代，我们也应该根据既往抗HER2治疗情况对HER2阳性晚期患者进行区分，分别探讨未经/经曲妥珠单抗治疗的患者一线治疗选择。对于未经曲妥珠单抗治疗的患者，晚期一线曲妥珠单抗/帕妥珠单抗方案无疑是标准，但对于曲妥珠单抗(H)经治的HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗选择仍需研究和探讨。
专家介绍
HP双靶方案可能不是H经治HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗最佳选择
CLEOPATRA研究6,7为一项随机、双盲、III期研究，共纳入例局部复发、不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。结果显示HP双靶vs.曲妥珠单抗单靶一线治疗显著获益，中位PFS达18.7个月6，8年随访显示，中位OS达57.1个月，8年OS率近40%7。CLEOPATRA研究结果奠定了HP双靶在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准地位。PUFFIN研究为CLEOPATRA的中国桥接研究，PFS结果中，其HR=0.69，与CLEOPATRA研究一致，同样可以使患者进展的风险降低31%，提示HP双靶方案在中国患者中同样获益8。基于上述两项研究结果，年HP双靶方案在中国获批晚期适应症。NCCN指南与CSCO指南均推荐HP双靶联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗方案9,10。
但是晚期一线治疗相关研究中入组的H经治患者比例远低于真实世界比例，且此类患者获益显著低于H未经治患者，CLEOPATRA6、PUFFIN8与PERUSE11及RePer真实世界研究12中H经治患者比例在10%-30%之间。而中国真实情况是，随着年曲妥珠单抗在中国上市，上市近20年来，很多时候曲妥珠单抗的跨线使用是不得已而为之的选择。而且随着年曲妥珠单抗进入国家医保目录，越来越多的早期HER2阳性乳腺癌患者会接受曲妥珠单抗治疗，根据年一项调研，(新)辅助阶段使用曲妥珠单抗治疗的患者比例已高达80%，未来这一比例还将继续上升，这也意味着晚期一线患者中，H经治比例会越来越高。
由于肿瘤本身的异质性，原发肿瘤中敏感细胞占多数，而辅助治疗就成为了一次筛选的过程，敏感细胞在治疗后基本死亡，残余的耐药细胞占比升高，当肿瘤复发后，耐药细胞的比例将大幅升高。那么对于H经治的HER2阳性晚期复发性乳腺癌患者，一线再使用含曲妥珠单抗的HP方案还会取得理想效果吗？
CLEOPATRA、PUFFIN与PERUSE及RePer真实世界研究均显示HP双靶方案在H经治患者中的获益显著低于H未经治患者。PUFFIN研究中PFS延长的绝对值低于CLEOPATRA研究(△PFS2.1vs.6.3个月)，提示HP双靶在亚裔人群中获益可能较小。而且CLEOPATRA研究亚组分析显示H经治患者vs.未经治患者生存获益较低(中位PFS16.9vs.21.6个月，中位OS46.6vs.53.8个月)；同样PERUSE研究中H经治患者生存获益较小(中位PFS15.4vs.23.4个月，中位OS54.1vs.73.5个月)13；RePer研究证实在真实世界中H经治患者生存获益同样较低(2年OS率67.5%vs.85.6%[P=0.02])。以上结果显示HP双靶可能并不是H经治HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的最佳选择。
H经治HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗可选择含吡咯替尼方案
吡咯替尼为不可逆、小分子TKI，可与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长14。而曲妥珠单抗结合胞外域非受体依赖酪氨酸激酶IV，阻滞非配体依赖的HER2激活模式。当前研究显示多种机制可导致曲妥珠单抗耐药，如P95HER2过表达，过表达的P95HER2与正常HER2分子相比丢失了曲妥珠单抗结合的位点而使曲妥珠单抗无法结合，另外肿瘤MUC4高表达，与HER2受体胞外域密切结合，封闭HER2与曲妥珠单抗结合区域；还有HER2胞内域直接激活，从而激活下游PI3K/AKT/mTOR信号通路，也可导致曲妥珠单抗的耐药15。从机制上讲吡咯替尼对曲妥珠单抗耐药患者依然有效(见图1)。
图1
吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌一线及二线的应用
吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的II期研究16、PHINEXIII期研究17及PHOEBEIII期研究18结果显示生存获益明显(见表1)，上述研究奠定了吡咯替尼+卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌的中国标准二线地位，CSCOBC指南专家组推荐吡咯替尼+卡培他滨用于治疗曲妥珠单抗和紫杉类失败患者(1A类证据;I级推荐)。
表1
此外吡咯替尼II期研究纳入了部分既往未使用过曲妥珠单抗的患者，既往未使用曲妥珠单抗亚组：吡咯替尼组vs.拉帕替尼组为18.1月vs.5.6月(P=0.)，且结果显示无论既往使用或未使用曲妥珠单抗治疗，患者均可获益。因此，CSCOBC指南推荐吡咯替尼+卡培他滨作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗可选方案。
年ASCO年会报告了关于上述三项吡咯替尼研究中晚期未接受抗HER2治疗和化疗患者的相关汇总分析19。结果显示共计例患者一线接受吡咯替尼＋卡培他滨治疗，接受吡咯替尼治疗的患者mPFS达12.4个月(95%CI,11.1-未达到)，ORR达72.4%(95%CI,64.4%-79.5%)。并且，该分析将II期研究与PHOEBE研究中一线接受吡咯替尼或拉帕替尼治疗的患者进行对比，结果显示，患者晚期一线接受吡咯替尼治疗获益显著优于拉帕替尼(mPFS12.4vs.8.2个月；ORR71.4%vs.58.1%)，该分析表明，对于晚期阶段尚未抗HER2或化疗的HER2阳性乳腺癌复发或转移患者，吡咯替尼＋卡培他滨一线治疗效果良好。
吡咯替尼在H耐药人群中的应用
年ASCO年会还报告了上述三项吡咯替尼研究中曲妥珠单抗耐药人群的汇总分析20。结果显示吡咯替尼+卡培他滨治疗曲妥珠单抗耐药人群(曲妥珠单抗辅助治疗6个月内复发，曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌3个月内进展)，其mPFS达12.4个月(95%CI,6.9-未达到)。中位缓解持续时间为11.1个月(95%CI,6.9-未达到)；该分析还将吡咯替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨在曲妥珠单抗耐药人群中的疗效进行对比，结果显示吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS更优(12.4vs.6.9个月；HR=0.62;95%CI,0.31-1.24)。分析显示，曲妥珠单抗耐药人群也可获益于吡咯替尼+卡培他滨方案。
目前正在进行的研究为曲妥珠单抗耐药人群提供更精准有效的治疗方案。曲妥珠单抗原发性耐药患者，可以使用吡咯替尼或者在曲妥珠单抗的基础上联合吡咯替尼；曲妥珠单抗继发性耐药可保留HP双靶或者曲妥珠单抗+吡咯替尼。从机制上讲，与曲妥珠单抗作用于胞外抑制HER2信号转导不同，小分子TKI吡咯替尼作用于胞内，阻止HER家族(包括HER1/HER2/HER4)同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化阻断下游信号通路的激活，所以即使曲妥珠单抗耐药，吡咯替尼依然有效。目前由胡夕春教授牵头的一项关于吡咯替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌的单臂、多中心II期临床研究正在入组中21。
吡咯替尼在晚期合并脑转移人群中的应用
脑转移在HER2乳腺癌患者中发生率达11-20%，而在接受抗HER2治疗(尤其是曲妥珠单抗)患者中脑转移发生率高达50%22。对于晚期脑转移患者来说，曲妥珠单抗是一种分子量较大的单克隆抗体，不能有效地穿透血脑屏障；而TKI是一种小分子化合物，更容易穿透血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用，且口服生物利用度良好23。
PHINEX亚组分析显示24，脑转移患者也可从吡咯替尼治疗中获益，基线存在脑转移患者吡咯替尼vs.安慰剂治疗PFS延长2.7个月[6.9vs.4.2个月；HR(95%CI):0.32(0.13–0.77)p=0.]获益显著，接受吡咯替尼治疗可有效抑制脑转移的发生和进展(脑转移发生率1.2%vs.3.6%)。今年ESMO还报告了一项由闫敏教授团队发起的全国多中心Ⅱ期研究25，显示吡咯替尼联合卡培他滨治疗新发脑转移的ORR达到了76.9%，这是此前从未在此类患者中达到的最好结果。
综上所述，HER2阳性晚期乳腺癌患者除二线使用吡咯替尼外，一线也可考虑使用吡咯替尼+卡培他滨；对于H经治人群中曲妥珠单抗原发性耐药患者一线治疗未来可考虑选择吡咯替尼+化疗或曲妥珠单抗+吡咯替尼+化疗；而曲妥珠单抗继发性耐药可保留HP双靶或曲妥珠单抗+吡咯替尼；另外，对于一线复发合并脑转移患者可以考虑首先使用吡咯替尼。
吡咯替尼在晚期乳腺癌中的应用进展及未来发展方向
吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的应用给我们打开了除HP方案的另一扇大门，目前多项关于吡咯替尼治疗HER2+晚期乳腺癌的研究正在进行中，除上述由胡夕春教授牵头的关于吡咯替尼+卡培他滨治疗曲妥珠单抗耐药患者的研究外，另一项由徐兵河教授牵头的评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗与多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的随机、多中心III期临床研究也在进行中26，以及探索吡咯替尼+多西他赛单靶一线治疗HER2+晚期乳腺癌的研究都将为我们带来更多吡咯替尼晚期一线应用的数据27。另外，将来随着闫敏教授牵头的吡咯替尼脑转移更多的研究数据公布也会为我们带来更多关于吡咯替尼在脑转移患者中的应用数据。
吡咯替尼除在晚期乳腺癌中应用外，目前也有很多研究正在探索吡咯替尼在早期延长辅助治疗(如，已完成至少6个月曲妥珠单抗治疗[包括新辅助及辅助治疗]，临床分期为II-III期的早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者，接受吡咯替尼1年延长辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究28)、non-pCR患者强化辅助治疗(如，在新辅助化疗联合抗HER2靶向治疗后残留浸润病灶的HER2阳性乳腺癌患者中比较辅助加或不加吡咯替尼的疗效和安全性的前瞻性、随机、对照临床研究29)以及在曲妥珠单抗±吡咯替尼在新辅助治疗中的应用30。
未来以吡咯替尼为代表的小分子TKI能否改变晚期一线/早期HER2阳性乳腺癌的治疗格局？以上研究数据将给我们答案，让我们拭目以待！
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