新年伊始，《NEJM医学前沿》邀请国家癌症中心徐兵河教授团队对年乳腺癌领域的热点研究进行了梳理。NEJM医学前沿由嘉会医学研究和教育集团（JMRE）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。与过去两年一样，我们将陆续推出各重要疾病领域临床研究盘点。
岁末年初，又到了回顾与展望的季节。在不平凡的年，新冠疫情席卷全球，对世界格局产生深远影响，但这并没有阻止医学发展的脚步，在乳腺癌治疗领域更是佳音频传，突破性进展层出不穷。尽管目前乳腺癌仍是威胁世界女性健康的重大疾病，但伴随乳腺癌整体防治水平逐年提高，包括晚期转移性乳腺癌在内的患者5年生存率都有显著进步，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。在精准治疗的时代背景下，基于乳腺癌分子分型诊疗模式的多种创新治疗决策正在不断改善乳腺癌患者预后并提升患者生活质量。年的乳腺癌治疗领域，研究结果异彩纷呈。阳性结果令人欣喜，阴性结果发人深思。本文将从化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗及基因检测等方面回顾年乳腺癌治疗领域的重大进展，并对未来研究方向进行展望，助力临床精准诊疗规范化决策。王佳妮，徐兵河*国家癌症中心；国家肿瘤临床医学研究中心；中医院内科*通讯作者HER2阳性乳腺癌治疗新进展年在HER2阳性乳腺癌治疗领域，APHINITY等研究进一步稳固了“妥妥”双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）在早期HER2阳性乳腺癌升阶梯治疗中的核心地位[1,2]。随着单抗类、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体耦联剂（ADC）等多种药物获批，HER2阳性早期乳腺癌靶向治疗也正从单一模式，逐渐向临床多点决策、多靶向药物联合治疗的模式演变[3]。晚期HER2阳性乳腺癌治疗领域，目前形成了一线双妥，二线曲妥珠单抗-美坦新（T-DM1）及TKI，三线及多线治疗ADC、小分子TKI药物治疗的决策格局。在新型ADC药物DS-突破性成果推动下[4]，在小分子TKI的分庭抗礼下，HER2阳性乳腺癌获得了前所未有的生存预期。早期HER2阳性乳腺癌升阶治疗，全面布局在HER2阳性乳腺癌患者中，淋巴结阳性、激素受体阴性的患者具有高复发风险，预后较差。针对此类患者的治疗，从曲妥珠单抗的单靶治疗时代，跨越到目前的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗“妥妥”双靶治疗时代，靶向治疗升阶梯给此类患者带来了更多获益，多项临床研究已逐步证实双靶向治疗在其中的核心地位，各大指南及权威机构也将“妥妥”双靶联合化疗作为高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的优选推荐方案[1]。而在早期乳腺癌的新辅助治疗中，使用HER2双重阻断新辅助治疗的最佳化疗搭配尚存争议。与卡铂联合紫杉类药物方案相比，蒽环类药物的添加在“妥妥”双靶的基础上是否会改善病理完全缓解（pCR）？TRAIN-2研究[5]带给我们一些启示。近期更新的3年随访数据显示，“妥妥”双靶±蒽环类新辅助治疗获益相似，无事件生存、OS相当，提示所有Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性乳腺癌均可考虑采用省略蒽环类药物，即双靶联合卡铂及紫杉类药物的新辅助疗法。但尚需要长期随访以确认这些结果。另一方面，早期HER2阳性型乳腺癌靶向治疗的升阶梯与化疗的降阶梯治疗策略成为了新趋势，是更多研究者探索的目标。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的PHERGain研究表明[6]，通过FDG-PET/CT评估HER2阳性早期乳腺癌患者对新辅助双靶向治疗早期（2个周期后）的代谢反应，可以甄别出能够达到pCR患者，进而调整后续治疗策略，明确是否进行化疗降阶梯治疗。尽管该研究在理想筛选出pCR率与化疗相似人群的优势，以及合理的标准摄取值最佳阈值选择等方面尚需要长期随访探索证实，但其研究的设计思路为利用PET反应性选择术前靶向治疗敏感人群和pCR适应性豁免化疗的策略提供了重要启示。ADC类药物临床可及性的提升，开启了早期HER2阳性乳腺癌新治疗模式的探索之路。在新近公布的KAITLIN研究中，T-DM1+帕妥珠单抗治疗HER2阳性早期高危乳腺癌患者并未获得优于“妥妥”双靶联合紫杉类药物（TPH）的3年无浸润性疾病生存期（iDFS）结果（92.7%vs.94.1%）[7]，这提示TPH仍为HER2阳性早期高危乳腺癌的标准治疗方案。而对于接受新辅助治疗后未达pCR的患者，强化辅助治疗为患者带来了治愈新希望。国际多中心3期Katherine临床试验结果显示[8]，T-DM1可显著提高非pCR患者的iDFS（88.3%vs.77.0%；P0.）。年1月，T-DM1获批用于治疗接受新辅助治疗之后仍有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者。更令人期待的是，新型ADC药物DS-凭借其在晚期患者中令人鼓舞的研究数据，已向前线治疗迈进。Destiny-Breast05研究正在进行中，该研究将对比DS-和T-DM1治疗曲妥珠单抗+紫杉类新辅助治疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者的疗效，期待其结果为早期患者的治愈之路带来更多机会与选择。晚期HER2阳性乳腺癌治疗群雄逐鹿，未来可期HER2阳性晚期乳腺癌一度以易进展、侵袭强和预后差著称，然而靶向治疗的出现极大地改善了此类患者的预后。CLEOPATRA研究使用“妥妥”双靶+多西他赛方案治疗HER2阳性晚期乳腺癌，其主要终点无进展生存（PFS）达18.5个月[9]。历经中位8年随访，年发表的最终分析结果显示总生存（OS）时间达到了创记录的57.1个月，8年OS率达到37%，奠定了“妥妥”双靶在晚期乳腺癌一线治疗中的核心地位。但在晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗中，多种治疗组合仅使患者PFS期达到约12个月左右。因此，研究者对改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存仍有较高期待。小分子TKI具有良好的渗透性和多靶点阻断作用，弥补了传统的大分子单抗类抗HER2治疗药物的不足。中国研究者领衔主导的PHOEBE研究[10]，即“吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗晚期HER2阳性乳腺癌的随机3期临床研究”，在年ASCO年会上报告了成果。该研究首次将吡咯替尼与拉帕替尼进行头对头比较。研究结果显示，吡咯替尼组中位PFS期显著优于拉帕替尼组（12.5个月vs.6.8个月；HR，0.39；95%CI，0.27～0.56；P0.0），奠定了吡咯替尼在中国HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的二线地位；但在曲妥珠单抗耐药患者中，吡咯替尼组与拉帕替尼组中位PFS期分别为12.5个月和6.9个月（HR，0.60；95%CI，0.29～1.21）。NALA研究[11]（来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨治疗经治的HER2阳性转移性乳腺癌）入组人群和PHOEBE研究有一定重合性，NALA研究也证实了来那替尼优于拉帕替尼。来那替尼在中国上市后，HER2阳性晚期乳腺癌的二三线治疗也有了新的选择。随着T-DM1在中国上市，尚需吡咯替尼与其头对头的临床研究比较，以奠定其在HER2阳性乳腺癌患者二线治疗的核心地位。年美国圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）公布了名为Destiny-Breast01的2期临床试验结果[4]，引发学界热议。这项关于新一代ADC药物代表、抗HER2治疗新药DS-的研究显示，T-DM1耐药/难治性的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者（之前接受治疗的中位线数为6线）在应用DS-治疗后，客观缓解率（ORR）高达60.9%（11例患者达到完全缓解[CR]），疾病控制率（DCR）为97.3%，中位缓解时间为14.8个月，中位PFS期高达16.4个月，数据令人振奋。年ASCO年会更新的亚组分析结果显示[12]，各亚组ORR（46.4%～74.5%）和中位PFS期（12.3～18.1个月）与既往总体结果相似。在48例于数据截止时出现进展的患者中，仅8%（4例）的患者出现脑部进展。这些结果再次证实了DS-在Destiny-Breast01各亚组间的卓越疗效。DS-在SABCS续写传奇，延长随访后的更新数据显示其优异疗效稳中有进[13]。在中位随访时间从11.1个月延长至20.5个月的情况下，仍有37例患者（20.1%，约为年时一半）在持续治疗中，反映了药物可靠、可控的安全性和疗效。更新后的ORR为61.4%（其中CR为12例）；对比既往其他三线疗法9%～31%的ORR历史数据，DS-的后线治疗ORR达到了其2～6倍之多，也同样优于目前二线治疗40%～50%的总体ORR水平，更新中位PFS期为19.4个月，初步的中位OS期为24.6个月（估计为35%的成熟度，尚待持续随访观察）。这样的生存数据为未来HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗留下无限的期待空间。同时，中国学者积极参与这类突破性的创新药物临床探索，保持与国际同步。笔者领衔参加了DESTINY-Breast03和04研究，这些研究将为DS-在中国人群的疗效和安全性提供重要证据。相信伴随DESTINY-Breast系列研究结果的相继出炉，DS-将在重塑乳腺癌抗HER2治疗格局中作出重要贡献，为乳腺癌患者生存获益提高做出重要贡献。另一在领域内引起高度