撰文
十一月
乳腺癌中其中一个分型是三阴性乳腺癌（Triple-negativebreastcancer，TNBC），指的是雌激素受体ER、孕激素受体PR以及HER2均为阴性的乳腺癌类型。三阴性乳腺癌的五年存活率不足80%，而且常见于年轻患者体内，肿瘤侵袭性强、复发率高，容易出现内脏转移以及脑转移，是非常危险的癌症类型。绝大多数的三阴性乳腺癌患者预后很差，因为原发性或者转移肿瘤对治疗会产生耐药性，而且由于肿瘤干细胞的存在肿瘤初步消失后可能会再次“死灰复燃”。最近提出的禁食/模拟禁食的循环饮食方案（Fasting/fasting-mimickingdiet，FMD），通过严格控制卡路里摄入，保持低水平的蛋白质和糖的摄入以及相对较高水平的脂肪摄入，会提高多种疗法在不同癌症中的表现。那么FMD饮食方案对于三阴性乳腺癌的治疗是否会有益处呢？近日，意大利FIRC分子肿瘤研究所ValterD.Longo研究组发文题为Fasting-mimickingdietblockstriple-negativebreastcancerandcancerstemcellescape，揭开了禁食模拟餐饮方案在三阴性乳腺癌肿瘤干细胞逃逸中的重要作用以及具体分子机制，为三阴性乳腺癌的药物开发提供了新的思路。为了对FMD饮食方案对人类三阴性乳腺癌中干细胞的影响进行鉴定，作者们首先在体外的人类三阴性乳腺癌模型中进行了检测，在低血清、低葡萄糖的短时期饥饿情况下，会显著降低微球体（Mammosphere）的产生。微球体是三阴性乳腺癌自我更新能力的指标。作者们还发现体外的这种短期饥饿方案会显著地降低肿瘤的生长，减小肿瘤的尺寸同时增加肿瘤内细胞凋亡相关基因的表达。为了进一步确定肿瘤干细胞中葡萄糖代谢的变化，作者们使用葡萄糖转运蛋白GLUT1特异性抑制剂进行处理，发现在对照组中抑制剂处理会显著降低肿瘤的进展，减少微球体形成的数目，模拟FMD饮食的效果。因此的降低胞内葡萄糖的水平的确可以降低肿瘤干细胞的存活，起到“饿死”肿瘤干细胞的目的。进一步地，作者们小鼠模型中对这一现象进行了确认，发现FMD饮食方案同样会降低三阴性乳腺癌肿瘤模型中肿瘤干细胞的数目并延缓肿瘤的进展，降低肿瘤的转移。在病人体内也证实了这一观点。那么具体的分子机制是如何的呢？先前的研究表明，长期的进食会降低蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）的活性，有趣的是PKA活性的抑制会造成KLF5下调，KLF5是三阴性乳腺癌的一个治疗靶点。所以作者们对PKA的活性进行了检测，发现在FMD饮食方案后PKA信号通路出现了显著地抑制。因此，FMD饮食方案诱导的三阴性乳腺癌干细胞减少是通过葡萄糖减少以及PKA信号通路抑制介导的。虽然肿瘤干细胞在肿瘤的形成以及发展过程中具有非常关键的作用，但组成肿瘤实质体积的主要是一些分化后的细胞。FMD饮食方案虽然会显著降低肿瘤干细胞的数量，但只能延缓肿瘤的生长，并不会造成无肿瘤生存或者更长时期的无进展生存。为此，作者们希望鉴定出一些能够对分化后的肿瘤细胞进行治疗的药物靶点，通过RNA-seq分析，作者们发现在的分化的肿瘤细胞中FMD饮食会造成饥饿逃逸相关的信号通路比如涉及到PI3K/AKT以及mTOR的升高。通过将FMD饮食与这些的信号通路相关的抑制剂联用，作者们发现可以扭转三阴性乳腺癌的进展以及高血糖症所引起的死亡。图1工作模型总的来说，该工作发现FMD饮食方案通过抑制葡萄糖依赖的PKA活性，降低肿瘤干细胞的存活和数目，延缓三阴性乳腺癌的进展。在分化的肿瘤细胞中激活饥饿逃逸信号通路，这些通路可以通过抑制剂药物进行的阻塞，从而扭转肿瘤的进展，促进患者的预后恢复和无肿瘤的存活。原文链接：
