导语本期内容由医院王中华教授、医院王殊教授、中医院马飞教授和医院李俊杰教授一道为我们带来关于抗体药物偶联物（Antibody-drugconjugates,ADC）的多视角解读。相信在看到DS-惊艳的结果后，大家肯定都期待着这个新药未来在临床上发挥巨大的作用。一个新药物的应用和发展离不开我们广大临床医生的努力，那么我们应该做好怎样的准备来迎接新药物？为了能给患者带来最大获益，我们又该做哪些努力？在本期的讨论环节，四位专家就相关话题进行了深入探讨。●在HER2低表达的乳腺癌患者中，像DS-这样的抗体药物偶联物也可以发挥很好的疗效，因此ADC药物携带的细胞*药物对于疗效来说是很重要的一方面。那么从机制上来讲，我们使用ADC药物需要携带新的化合物？还是携带我们平时使用的化疗药物就足够了？王中华教授：其实ADC药物携带的细胞*性药物的作用机制，还是我们常见的化疗药物的作用机制。目前已经上市用于乳腺癌的ADC药物大多携带的细胞*性药物是微管蛋白抑制剂，但是DS-是携带的DXd是DNA拓扑异构酶I抑制剂。DXd可以干扰肿瘤细胞DNA的复制、重组和表达，其活性是伊立替康的10倍。DNA拓扑异构酶I抑制剂在乳腺癌领域虽然没有被作为单药使用，但是在其他肿瘤的应用还是很多的。所以从机制上讲，DS-携带的细胞*性药物仍然属于化疗药的一种类型。我们知道化疗耐药的一个很重要的机制，就是多药耐药（MDR）基因编码的位于细胞膜上的P-糖蛋白可以将进入细胞的药物泵出细胞外，而使细胞产生多药耐药。于是临床实践中我们到晚期多线治疗以后，患者往往存在耐药的情况，不管是静脉注射还是口服都很难将化疗药物送进肿瘤细胞内发挥作用。所以ADC药物很重要的一点是它可以克服这样一系列的耐药机制，能够把细胞*性药物带到肿瘤细胞内，起到真正杀灭的作用。●对于HER2低表达的患者，是否有必要在临床实践或者是试验中开展与HER2阳性患者完全不同的用药策略（如剂量、用法和使用频次等）？王殊教授：这涉及到肿瘤异质性的问题。其实ADC药物在HER2低表达患者中最重要的机制还是它做到了其他非靶向药物不能够做到的，把细胞*性药物尽可能多的带到了肿瘤区域。HER2阳性患者中细胞表面表达HER2蛋白的细胞比例比HER2低表达患者更高一下，同理ICH2+的患者比ICH1+的患者中表达HER2蛋白的细胞比例也更高。可能对于ICH1+的患者，有更多的是需要发挥旁观者效应，ICH2+的患者可能一点点就够了。我们可以尝试设计这样一个研究去探索，不过现在我们已经有的小样本的数据（50多例）看到的是ICH1+和ICH2+的患者在同样5.4mg/kg体重的剂量强度下，展示出来的是一样的获益程度。就目前的数据来看，可能是不太需要做更大的区分，但是需要进一步大样本的探索。●为什么说ADC药物的发展方向是高频次、小剂量？马飞教授：其实所谓的高频次小剂量，是指我们从第一个上市的ADC的药物——血液肿瘤中Mylotarg得到的启示。就是我们可能不能仅仅把眼光局限在这个药物的结构，临床研究方案的设计和实施可能对这个药物的未来应用也起着决定性作用。Mylotarg曾在年以高剂量单药治疗获得了美国FDA的加速批准，但是年在临床试验中未能继续证实这款药物的临床获益，并且显示其与化疗相比具有更高的*性，随后这款药物在美国被下架，在后续试验中采用高频次、小剂量的给药方法后观察到了显著获益，因此又重新获得了FDA的批准。所以我觉得ADC药物，我们一边在临床应用，一边也在推动它的发展，推动它的发展不仅是药学家的责任，也是我们临床医生的责任。结论李俊杰教授：仔细聆听3位专家的讲解，我把ADC药物问题罗列出4个方向：1.对于临床专家来说，学习ADC作用机制，这可以帮助我们更好地了解ADC药物的临床价值。2.未来在ADC药物和其他药物的对比方面，我们还要做更多探索。通过对比探索，我们才能了解哪些药物在当前临床实践中是有前景的，哪些又是需要改善的。3.对于一个新的药物来说，临床实用性的探索也是必不可少的，进行一些实用性调整方案的研究可以更加充分发挥药物的临床价值。4.任何药物的耐药机制都是值得我们考虑的问题，新药也不例外。在一个新药物给我们带来惊艳的获益时，我们也应该未雨绸缪，去探索这个药物的耐药机制是什么，这样我们才能真正做到以患者为中心，在整个治疗过程中给患者带来最大的临床获益。
来源
BESTONCO
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